Inuyashiki mengikuti kehidupan dua karakter utama, Ichiro Inuyashiki dan Hiro Shishigami. Ichiro adalah seorang pria berusia 58 tahun yang tampak lemah dan sering diabaikan oleh keluarganya dan masyarakat sekitarnya. Suatu hari, ia tanpa sengaja terlibat dalam insiden misterius di mana ia dan seorang remaja bernama Hiro terbunuh oleh makhluk asing.
Setelah kematian mereka, makhluk asing tersebut memutuskan untuk memperbaiki mereka dengan memberikan tubuh baru yang terbuat dari material futuristik. Ichiro dan Hiro pun dibangkitkan kembali dengan tubuh cyborg yang memiliki kekuatan super dan kemampuan penyembuhan yang luar biasa. Namun, kedua karakter ini memiliki reaksi yang berbeda terhadap pemberian kekuatan ini.
Ichiro memutuskan untuk menggunakan kekuatannya untuk melakukan kebaikan dan membantu orang lain. Dia menjadi seorang pahlawan yang berusaha untuk melawan kejahatan dan menyelamatkan nyawa. Di sisi lain, Hiro yang awalnya adalah remaja biasa, memutuskan untuk menggunakan kekuatannya untuk kepentingan pribadi. Dia menjadi seorang penjahat yang menggunakan kemampuan barunya untuk memuaskan ambisi kekuasaan dan balas dendam.
